案例分享

2017年9月，佳学基因解码研究中心接收到来自陕西西安的血液样本，检测项目为：“家族性高胆红素血症致病基因鉴定”。

患者情况：武磊（化名），男，13岁。因经常不明原因的黄疸住院。黄疸加重时，全身乏力并轻微腹部疼痛，体查除皮肤、巩膜黄染外，无其他明显病症。血常规、尿常规无异常，肝功检查ALT正常，血清总胆红素40.5/μmol/L，异常升高。

血铜蓝蛋白及α1抗胰蛋白酶结果均在正常范围内。无家族史。医生建议结合致病基因鉴定确诊、分型，于是送检武磊及武磊父母的血液样本至佳学基因进行致病基因鉴定基因解码。

基因解码：佳学基因工作人员对武磊的血液样本进行了全面的家族性高胆红素血症致病基因分析，基因解码显示：武磊UG***1基因存在两个致病性突变：（c.1453T>G，p.Tyr485Asp)，（c.1121C>T，p.Ser374Phe）。家系验证结果显示武磊的父母在UG***1基因均存在一个杂合致病性突变。武磊父亲：c.1453T>G，p.Tyr485Asp；武磊母亲：c.1121C>T，p.Ser374Phe。

基因解读与遗传咨询：UG***1基因突变会导致家族性高胆红素血症。根据基因解码结果，武磊在UG***1基因的两个致病性突变分别来自于父母，构成了复合杂合突变。

基因解码专家指出，父母身体健康，却生育了患病的孩子，很多情况都是因为父母双方是致病基因携带者（自身不会患病），他们分别提供了一个缺陷基因，如果致病基因都遗传给孩子，就会导致孩子患病。

确诊疾病类型后，医生根据基因解码报告考虑到此类病若非受到特殊影响外，不会发病，轻易不会影响健康。于是结合病情，决定不给予患者特殊治疗，安慰患者情绪，消除顾虑，叮嘱其避免劳累、饮酒，改善生活方式，定期接受肝功能检测。

患者目前状况稳定，除过度劳累、情绪激烈的时候皮肤会泛黄外，无其他相关病症。

家族性高胆红素血症简介

家族性高胆红素血症（hereditary hyperbilirubinemias）又称遗传性高胆红素血症，是由遗传缺陷致肝细胞对胆红素摄取、转运、结合或排泌障碍而引起的一组疾病。

胆红素由生成部位通过血液循环至肝脏后，于肝细胞内在胆红素葡萄糖醛酸转移酶的催化下，与葡萄糖醛酸结合，形成胆红素-葡萄糖醛酸酯。

后者称为结合胆红素，前者称为非结合胆红素。其中非结合胆红素临床上相对常见，发病率约为5%左右，男性高于女性，以青春期和青年期人群多见。

疾病分类及临床表现

根据胆红素的性质分为两类：

①非结合性高胆红素血症，包括Gilbert综合征、Crigler-Najjar综合征、Lucey-Driscoll综合征和旁路性高胆红素血症；

②结合型高胆红素血症，包括Dubin-Johnson综合征、Rotor综合征和良性家族性肝内胆汁淤积症。

Gilbert综合征：又称体制性肝功能不良性黄疸，临床表现为长期间歇性轻度黄疸，多无明显症状。以青年期（15~20岁）发病最多见，可因紧张、劳累、饮酒、感染、受凉、腹泻等疾病加重或诱发。黄疸加重时会有乏力、消化不良、肝区不适等症状。

由于胆细胞摄取非结合胆红素（UCB）功能障碍及微粒体内葡萄糖醛酸转移酶不足，致血中USB增高而出现黄疸。该病以青年期（15~20岁）发病最多见，可因紧张、劳累、饮酒、感染、受凉等、或合并其他疾病而加重或诱发。若无特殊情况，一般患者情况良好，无明显症状。

Crigler-Najjar综合征：又称先天性葡萄糖醛酸转移酶缺乏症或先天性非梗阻性非溶血性黄疸。这是发生于新生儿和婴幼儿的一种罕见的新生儿和婴幼儿的遗传性高胆红素血症。

根据干细胞内葡萄糖醛酰转移酶缺乏程度，又可分为Ⅰ型和Ⅱ型。Ⅰ型更为罕见，新生儿出生2周内常出现肌肉痉挛和强直、惊厥、角弓反张等胆红素脑病症状。

Ⅰ型患者以非结合胆红素显著升高为特征，预后极差，是葡萄糖醛酸转移酶活性严重下降或者丧失所导致。Ⅱ型以非结合胆红素显著升高为特征，预后一般良好。本型是由于肝细胞内胆红素葡萄糖醛酸转移酶活力低下（较I型为轻）所致。

Dubin-Johnson综合征：又名先天性非溶血黄疸直接Ⅰ型、家族性慢性特发性黄疸。是一种以慢性间歇性高结合胆红素血症和肝色素沉着为特征的良性疾病，临床少见。为常染色体隐性遗传，外显不完全，有种族差异。

本病系肝细胞胆汁分泌器对结合型胆红素、靛青绿等有机阴离子呈先天性排泌功能缺陷，致使结合胆红素转运和向毛细管排泌障碍，造成高结合胆红素血症而引起黄疸。

Rotor综合征：又名先天性非溶血性黄疸直接Ⅱ型。本病是由于肝细胞摄取游离胆红素和排泄结合胆红素发生先天性缺陷，造成血清胆红素增高所致。

家族性高胆红素血症致病基因鉴定

“佳学基因家族性高胆红素血症致病基因鉴定”采用佳学基因自主的基因解码技术，结合国际国内数据库，在高通量测序的基础上，精准分析导致家族性高胆红素血症发生的致病基因，实现对家族性高胆红素血症的准确诊断与分型：

（1）对于未发病人群，明确自身家族性高胆红素血症基因携带情况，指导优生优育；

（2）对于患病人群，找到家族性高胆红素血症发病的基因原因，选择高效、有针对性的治疗方案，精准治疗；

（3）对于有家族性高胆红素血症家族史的人群，找到致病基因，可以指导优生优育，终止家族性高胆红素血症致病基因在家族的延续，让后代或者二胎不再患病。

此外，正常夫妻也可能携带家族性高胆红素血症基因，在备孕前进行家族性高胆红素血症基因解码可以降低和规避后代患病的风险。

佳学基因研究表明，及时确诊家族性高胆红素血症的类型对于患者来说十分重要。若是不能够及时确诊采取合适的治疗方法，或者误诊其他疾病采用错误的治疗方法都会给患者造成极大的损害。

由于每个人的基因不同，疾病在临床上表现出的症状均有不同，只是依靠临床结果有时无法分析出真正的病因。因此，致病基因鉴定基因解码是确诊、分型家族性高胆红素血症的有效技术手段。

基因解码致力于提供全面、准确、科学的基因信息解读产品与有效干预咨询服务。人们能够深刻了解自己的遗传和基因信导致家族性高胆红素血症的基因有很多，一般基因检测常常只分析检测个别一两个基因，假设受检者携带有已报道过的疾病基因位点，而不是试图分析受检者自身特有的基因序列，往往无法找到致病基因。

治疗方法

Gilbert综合征：本病预后良好，无需特殊处理。

Crigler-Najjar综合征：Ⅰ型酶诱导剂治疗无效，新生儿期可采用光照疗法或血浆置换疗法以减少核黄疸的发生，但光照疗法到3～4岁后，由于皮肤增厚，色素增加和皮肤面积相对减少，疗效大大降低，预后极差；Ⅱ型患者使用酶诱导剂后，可使胆红素浓度降至85μmol/L以下。新生儿期亦可用光疗防止核黄疸的发生。此型预后较Ⅰ型为好。

Lucey-Driscoll综合征：治疗主要为输血、血浆置换和光疗，可望取得好效果，如治疗及时，预后良好。 Dubin-Johnson综合征：预后良好，不影响健康和生活，无需特殊治疗。但应避免误诊为其他肝胆疾病而行手术治疗。

Rotor综合征：预后良好，对健康无损，故无需特殊治疗。

适用人群

哪些人群需要进行家族性高胆红素血症致病基因鉴定？

1、 有家族性高胆红素血症相关临床表型的患者；

2、 有家族性高胆红素血症相关临床表型的疑似患者；

3、 有家族性高胆红素血症家族史的人群；

4、 生育过家族性高胆红素血症患儿的夫妇；

5、 想了解自身患患病风险的人群；

6、 家族性高胆红素血症高发地区人群；

7、 基因检测没有找到病因的人群。

样本类型

参考文献

【1】MURTHY GD，BYRON D，SHOEMAKER，et al.The utilily of rifampin in diagnosing Gilbert's syndrome [J] . Am J Gastroenterol,2001 96：1150 - 1154

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【3】田桂英，徐放生，朱凤霞，等．新生儿黄疸与胆红素-尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶和有机阴离子转运因子2基因突变的关系．中国新生儿科杂志，2007，22：193-196．

【4】MinucciA，ConcolinoP，VendittelliF，et al．Glucose-6-phosphate dehydrogenase Buenos Aires：a novel de novo missense mutation associated with severe enzyme deficiency . ClinBiochem，2008，41：742-745．

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